原標(biāo)題：靶向疑難病癥的蛋白質(zhì)降解機(jī)制揭示

MZ1分子（藝術(shù)圖）。圖片來(lái)源：英國(guó)鄧迪大學(xué)

據(jù)最新一期《科學(xué)進(jìn)展》雜志報(bào)道，英國(guó)鄧迪大學(xué)研究人員詳盡地揭示了蛋白質(zhì)降解劑分子的工作原理。這些分子可用于治療此前被認(rèn)為無(wú)藥可治的疾病，如癌癥和神經(jīng)退行性疾病等。該研究有望成為靶向蛋白質(zhì)降解和泛素機(jī)制研究領(lǐng)域的一個(gè)重要貢獻(xiàn)。

蛋白質(zhì)對(duì)于細(xì)胞正常運(yùn)作至關(guān)重要，其不能正常工作時(shí)就會(huì)導(dǎo)致各種疾病。靶向蛋白質(zhì)降解即利用細(xì)胞內(nèi)的蛋白質(zhì)回收系統(tǒng)摧毀致病蛋白質(zhì)。蛋白質(zhì)降解劑的工作原理是捕獲致病蛋白質(zhì)，然后給蛋白質(zhì)打上“過(guò)期標(biāo)簽”，以便將其摧毀。

這個(gè)“標(biāo)簽”是一種稱為泛素的小蛋白質(zhì)，必須準(zhǔn)確標(biāo)記在目標(biāo)蛋白質(zhì)上的正確位置，才能發(fā)揮作用。研究人員使用了MZ1蛋白質(zhì)降解劑分子，借助冷凍電子顯微鏡技術(shù)快速冷凍蛋白質(zhì)，通過(guò)聚焦電子束和高分辨率相機(jī)生成蛋白質(zhì)的數(shù)百萬(wàn)張2D圖像。隨后，他們使用先進(jìn)的軟件和人工智能模型，生成了降解劑藥物作用過(guò)程的3D快照，最終準(zhǔn)確識(shí)別出目標(biāo)蛋白質(zhì)上添加關(guān)鍵“標(biāo)簽”的精確位置。

蛋白質(zhì)降解劑分子正在引領(lǐng)藥物發(fā)現(xiàn)領(lǐng)域的革命，目前已有50多種此類藥物正在進(jìn)行臨床試驗(yàn)，針對(duì)的是那些沒(méi)有其他治療選擇的患者。研究人員揭示了此前難以觀察到的蛋白質(zhì)降解劑工作原理細(xì)節(jié)，這將有利于在分子水平上更有針對(duì)性地使用它們。

 （記者張佳欣）